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Anfang 1940 war die Anstalt völlig überfüllt von Patienten aus den staatlichen und privaten Anstalten, die aus „planwirtschaftlichen“ Gründen aufgelöst wurden und ihre Patienten an Zwiefalten abgeben mussten. Mindestens 1.673 Patienten wurden 1939/40 aus Rastatt, Bedburg-Hau, Konstanz, aus Südtirol, Liebenau, Günzburg, Heggbach, Herthen, Mariaberg, Rabenhof, Kork, Stetten, Sinsheim, Wiesloch, Kaufbeuren und Weinsberg über Zwiefalten in andere staatliche Anstalten oder nach Grafeneck „verlegt“. Der Assistenzarzt Paul Kraus, bis September 1942 in der Anstalt, beschrieb die katastrophalen Verhältnisse: „Hunderte von Kranken warteten in notdürftigen Unterkünften (auf blankem Stroh!) auf ihre letzte Fahrt. Manchmal waren sie wie Heringe auf Stroh geschichtet. Eine Reihe starb meist schon während der Wochen des Wartens auf den Weitertransport.“
Am 2. April 1940 verließ der erste Transport die Staatliche Heilanstalt Zwiefalten, um psychisch kranke Männer, Frauen und Kinder der nahegelegenen Grafenecker Gaskammer auszuliefern. Bis zum 9. Dezember 1940 wurden 22 Transporte mit mehr als 1.000 Patienten, darunter auch Kinder, aus Zwiefalten nach Grafeneck deportiert und getötet.
Ende Dezember 1940 wurden die Tötungen in Grafeneck eingestellt, in Zwiefalten aber wurde die „Euthanasie“ an einzelnen Patienten weitergeführt. Ein Abteilungspfleger berichtete, es seien „arg viel Kranke auf den Friedhof gekommen. Das hat man wohl mit Spritzen und Tabletten gemacht. Einmal hat das auch Frau Dr. Fauser von mir verlangt, ich habe mich aber geweigert, es zu tun.“ Die ehemalige Direktorin Dr. Martha Fauser (1940-1945) wurde dafür 1949 wegen des “Verbrechen des Totschlags“ zu einer Gefängnisstrafe von einem Jahr und sechs Monaten verurteilt.